miércoles, 16 de marzo de 2016
martes, 15 de marzo de 2016
Temas del segundo parcial
Rosanna Gil Alejo 112-0701
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
La tolerancia inmunológica se define como la incapacidad de producir una
respuesta específica frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida
por el contacto previo con dicho antígeno.
Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan
tolerógenos, diferenciándolos de los que producen la respuesta inmune
(inmunógenos). La tolerancia se desarrolla de modo natural. Cuando el sistema
de autotolerancia falla, (incapacidad para responder ante las propias células)
se produce la aparición de las enfermedades autoinmunes.
La tolerancia inmunológica no es innata, es adquirida. Se induce en las
siguientes condiciones:
• En
época fetal y primeros días de vida.
• Mediante
administración de antígenos muy inmunógenos en grandes cantidades o por medio
del tratamiento inmunosupresor.
• Por fallo del
sistema de presentación del antígeno por parte de las células del SFM a los
linfocitos T CD4, por la neutralización o ausencia del ligando CD28, por fallo
de la segunda señal, o por anomalías de la interacción de CD4 y las moléculas
de clase II del CMH.
• Por
supresión periférica clonal de linfocitos T CD4. Los linfocitos B se vuelven
arreactivos cuando se ponen en contacto con el antígeno en una fase de
inmadurez de los receptores.
• Por
eliminación de los receptores o las células capaces de reaccionar con los
antígenos propios, en los procesos de maduración de los linfocitos T en el timo
o de los linfocitos B en la médula ósea.
Tolerancia
central:
Se refiere a la eliminación de los clones de linfocitos T y B durante su
maduración en los órganos linfoides centrales; el timo para las células T y la
médula ósea para las células B.
El proceso de eliminación se denomina deleción clonal. Las células mueren
por apoptosis (muerte celular programada).
En el timo tienen lugar dos procesos aparentemente contradictorios: la
selección positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz de reconocer
las moléculas propias del MHC y la selección negativa que consiste en la
eliminación de las células T autorreactivas .La muerte de los timocitos en
todas estas circunstancias se consigue por apoptosis.
El mecanismo
predominante en la adquisición de tolerancia a nivel central ‑aunque
no el único‑ es la deleción clonal. Las evidencias que apoyan
este hecho, son:
1. La gran proporción de timocitos que mueren en el timo
sin pasar a la periferia.
2. La aparición de enfermedades autoinmunes en animales
timectomizados.
3. La demostración de muerte
intratímica de aquellos timocitos que reconocen determinados autoantígenos.
Esto pudo demostrarse en ratones transgénicos que expresan de forma
predominante TCR autorreactivos, los timocitos portadores de estos
TCR no pasan a la periférica sino que mueren en el timo. Efectivamente,
cuando se inyectan linfocitos de ratones machos (expresan los antígenos H-Y) a
hembras (no expresan los antígenos H-Y), estas últimas generan células T con
actividad anti H-Y. Esto se debe a que en las hembras al no poseer el antigeno
H-Y no se realiza la delección correspondiente de los timocitos que reconocen
éste antigeno en el timo. Por otra parte, utilizando animales transgénicos,
para el TCR anti H-Y en animales machos, no se expresan células T con el
receptor TCR anti H-Y porque al expresarse el antígeno H-Y en el timo, se
deleccionan los timocitos que reconcen el antígeno H-Y. Por el contrario en las
hembras transgenicas, se observa que estas expresan células T con el TCR
anti H-Y porque no se deleccionan en el timo al no expresar este animal los
antígenos H-Y.
4. La
implantación temprana en el timo de células que expresan aloantígenos
(antígenos propios de un individuo pero distintos de la misma especie)
determina la tolerancia hacia dichos aloantígenos.
En el timo se produce
también tolerancia mediante otros mecanismos como la generación de
células reguladoras y el establecimiento de anergia clonal, si bien este último
mecanismo, es más importante a nivel periférico.
Tolerancia
periférica:
Es el conjunto de mecanismos que silencian a las células B y T que se
escapan al control de la tolerancia central. Estos mecanismos operan en los
tejidos periféricos.
Deleción clonal: es la inducción de la muerte celular por apoptosis. - Es
uno de los mecanismos que impiden la activación incontrolada de las células T
activadas por antígeno. - El receptor Fas y su ligando (Fas L) se coexpresan en
estas células. - La interacción ligando-receptor entre dos de estas células
activa la apoptosis (muerte celular programada).
Anergia clonal: Es la inactivación funcional prolongada o irreversible de
los linfocitos. Es inducida por el encuentro con antígenos en ciertas
condiciones. La activación normal de las células T requiere dos señales:
- Reconocimiento
del antígeno peptídico asociado al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (que
está en la superficie de las células presentadoras de antígeno; CPA).
- Reconocimiento
de moléculas coestimuladoras como B7 (que también son presentadas por las CPA)
mediante el receptor CD28 de las células T.
Si el antígeno es presentado por células que no expresan coestimuladores se
genera una señal negativa y el linfocito T se convierte en una célula anérgica.
Supresión periférica por células T- Las células T supresoras tienen la
capacidad de regular negativamente las respuestas inmunitarias por procesos
moleculares poco caracterizados.
Autotolerancia:
La autotolerancia es un caso particular de la tolerancia. Impide que el
organismo desencadene respuestas inmunitarias contra sus propios tejidos. En
principio dicho ataque sería posible, ya que el sistema inmunitario genera de
forma aleatoria una enorme cantidad de receptores específicos de antígeno,
alguno de los cuales pueden presentar reactividad frente a antígenos propios.
Las células portadoras de receptores para antígenos propios deben ser
eliminadas. Han sido postulados varios mecanismos para explicar el estado de
tolerancia.
La alteración de uno o más de los mecanismos de autotolerancia puede
desatar un ataque inmunológico sobre los tejidos que conduce al desarrollo de
enfermedades autoinmunitarias.
Los linfocitos
B
Los linfocitos B o células B son un tipo de linfocito y un componente esencial de larespuesta inmune humoral. Los linfocitos B son un componente esencial
delsistema inmunitario adaptativo. Las funciones principales de los linfocitos B son:
§ Fabricar anticuerpos contra antígenos
§ Funcionar como células presentadoras de antígeno (APC)
§ Eventualmente transformarse en células de memoria B después de ser activados por la interacción con
un antígeno. 1
Los linfocitos B
tienen dos procesos de maduración y diferenciación. El primero se produce en la
médula ósea, que no está expuesta a los antígenos. El segundo proceso de
maduración se produce en el ganglio linfático. En esta segunda etapa la célula
B se diferencia en otros tipos de células: células plasmáticas y células B de
memoria.
Desarrollo
y diferenciación
Maduración independiente del antígeno
Es la fase que se
produce en la médula ósea. Aquí se
producen todas las células sanguíneas del cuerpo.
Maduración dependiente del antígeno
Se produce en el
ganglio linfático. Se produce después de la activación de células B mediante la
unión de antígenos y co-estimulación. Estas señales promueven la diferenciación
de los linfocitos B en células plasmáticas y células
B de memoria.
§ Las células plasmáticas secretan anticuerpos que son responsables de la
neutralización de antígenos mediante la unión a ellos, de modo que se
conviertan en objetivos más fáciles para los fagocitos. Las células plasmáticas
mueren a los pocos días. Los anticuerpos permanecen en el sistema durante un
poco más de tiempo.
§ Las células B de memoria se forman específicamente contra antígenos
encontrados durante la respuesta inmune primaria; ya que pueden vivir mucho
tiempo. Las células de memoria permanecen en el cuerpo durante mucho más tiempo
que las células plasmáticas y anticuerpos, a menudo años.
Función
de los linfocitos B en el sistema inmune
La primera vez que se
encuentra un antígeno, la respuesta inmune primaria, la reacción es lenta. Después de haber sido estimuladas por las células T
auxiliares, las células B comienzan a replicarse y se convierten en células
plasmáticas o células B de memoria. Las células plasmáticas producen
anticuerpos para luchar contra el antígeno, pero el antígeno también tiene
tiempo para multiplicarse. El efecto del antígeno en las células del cuerpo es
lo que causa los síntomas de la enfermedad. Inicialmente, puede tomar días o
incluso semanas de suficientes anticuerpos para ser producidos para derrotar el
material invasor.
Si el antígeno
infecta de nuevo el cuerpo, las células de memoria responden casi
inmediatamente. Comienzan a multiplicarse de forma inmediata y se convierten en
células plasmáticas. Esto hace que los anticuerpos se produzcan prácticamente
de forma instantánea. En estas infecciones posteriores, la respuesta es tan
rápida que los síntomas se pueden prevenir. Esto se conoce como la respuesta
inmune secundaria y es lo que
da inmunidad a una enfermedad.
Después de la
respuesta primaria, un pequeño número de células B se desarrollan en células B
de memoria, que expresan inmunoglobulinas de superficie de alta afinidad
(principalmente IgG), sobreviven durante un período de tiempo más largo, y
permitir una rápida respuesta secundaria.
Complejo
mayor de histocompatibilidad
Molécula de MHC-I
El complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH o MHC, o complejo
principal de histocompatibilidad (CPH),
es una familia de genes hallados
en todos los vertebrados y ubicados en el brazo corto del cromosoma
6 en humanos, cuyos productos están
implicados en la presentación
de antígenos a los linfocitos T y en la diferenciación de lo propio y
lo ajeno en el sistema inmunitario.
En humanos, los
genes MHC conforman el denominado sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos), porque estas proteínas se descubrieron como antígenos en los
leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos. Los genes MHC son
fundamentales en la defensa inmunológica del organismo frente a los patógenos, y por otro lado,
constituyen la principal barrera al trasplante de órganos y de células madre.
La región del
brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del MHC, posee la
información de:
·
ciertas glucoproteínas de la membrana
plasmática involucradas
en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T: se agrupan en
los genes de clase II (que codifican las proteínas MHC-II) y los genes de clase
I (que codifican las proteínas MHC-I)
·
citocinas y proteínas del sistema
del complemento, importantes en la respuesta inmunológica, pero que
no tienen nada que ver con los genes del MHC; estos genes se agrupan en la
clase III.
Ambos tipos de moléculas
participan en la respuesta
inmunitaria, que permite la identificación de las moléculas propias
y de las extrañas (invasoras), para eliminar estas últimas mediante diferentes
mecanismos.
Localización
genómica
El análisis
comparativo de la organización de la región MHC entre especies muy alejadas ha
revelado la presencia de reorganizaciones dentro de la región específicas de
cada línea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes. La estructura de
la región MHC se conoce al menos en siete especies de mamíferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco
peces teleósteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias
en la organización de la región MHC entre los mamíferos euterios y los no
mamíferos. En euterios, la región está ordenada a lo largo del cromosoma en las
regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En los
no mamíferos, la región MHC generalmente contiene menos genes y las regiones
Clase I y II son adyacentes, a excepción de los teleósteos, donde las dos
regiones no están ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la
menos compleja es la del pollo, que contiene
sólo 19 genes en 92 kb.1
En humanos, los
3,6 Mbp (3.600.000 pares de bases) de la región MHC
del cromosoma 6 contiene 140 genes flanqueados por los marcadores
genéticos MOG y
COL11A2.2 La región MHC es la región más densa
en genes y más polimórfica del genoma de los mamíferos, crítica para la
inmunidad y para el éxito reproductivo.
La región MHC está
dividida en 3 subgrupos de genes:
MHC
Clase-I
En euterios, la región Clase-I
contiene un conjunto de genes metópicos cuya presencia y orden está conservada
entre especies. Estas moléculas se expresan en todas las células humanas,
excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células de los
embriones pre-implantación y el sincitio
trofoblasto (tejido
embrionario, no presente en la vida extrauterina: más detalles...).3 Algunas células, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles
bajos de moléculas MHC-I (menos de 103 por célula: ver datos).4
Los genes MHC de
Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1,
α2 y α3. Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están
unidas a la membrana de la célula mediante una región transmembrana. La cadena
α está siempre asociada a una molécula demicroglobulina β2, que está
codificada por una región independiente en el cromosoma 15.
La principal
función de los productos génicos de la Clase-I es la presentación de péptidosantigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido antigénico se
aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena
pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T
citotóxico se hace en la cadena α3. En esta hendidura conformada por las
regiones α1 y α2, se presentan péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos,
razón por la cual la presentación del péptido antigénico debe pasar por un
proceso de fragmentación dentro de la propia célula que lo expresa.
En humanos,
existen muchos isotipos (genes diferentes) de las moléculas de
Clase-I, que pueden agruparse en:
·
"clásicas",
cuya función consiste en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8:
dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C.
·
"no
clásicas" (también llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas:
no presentan antígenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores
inhibidores de las células NK; dentro de este
grupo se encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las proteínas HLA-G se
denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se
piensa que esta expresión evita que el feto sea rechazado como un trasplante [1].
MHC
Clase-II
Estos genes
codifican glicoproteínas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso
el complejo funcional está formado por dos
cadenas, una α y una β (cada
una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de las cadenas está
unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están
enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.5
Estas moléculas se
expresan sobre todo en las células presentadoras de
antígeno (dendríticas
y fagocíticas, así como los linfocitos
B), donde presentan péptidos
antigénicos extracelulares procesados
a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico se
aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el
reconcimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la
cadena β2. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se presentan
péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos.
Las moléculas
MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en:
·
"clásicas",
que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos
HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
·
"no
clásicas", accesorias, con funciones intracelulares (no están expuestas en
la membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas); normalmente,
cargan los péptidos antigénicos sobre las moléculas MHC-II clásicas; en este
grupo se incluyen HLA-DM y HLA-DO.
Además de las
moléculas MHC-II, en la región Clase-II se encuentran genes que codifican
moléculas procesadoras de antígenos, como TAP (por transporter associated with antigen
processing) y Tapasin.
MHC
Clase-III
Esta clase
contiene genes que codifican varias proteínas secretadas que desempeñan
funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y moléculas
relacionadas con la inflamación (citoquinas como TNF-α,
LTA, LTB) oproteínas de choque térmico (hsp).
La Clase-III tiene
una función completamente diferente que las clases- I y II, pero se sitúa entre
los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son
frecuentemente descritos en conjunto.
Polimorfismo de los genes MHC-I y II
Expresión
codominante de los genes HLA / MHC.
Los genes MHC se
expresan de forma codominante.
Esto quiere decir que los alelos (variantes)
heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente:
·
Como existen tres
genes Clase-I, denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y cada persona
hereda un juego de cada progenitor, cualquier célula de un individuo podrá
expresar 6 tipos diferentes de moléculas MHC-I.
·
En el locus de
Clase-II, cada individuo hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPA2, que
codifican las cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ (DQA1 y DQA2, para las
cadenas α y β), un gen HLA-DRα (DRA1) y uno o dos genes HLA-DRβ (DRB1 y DRB3,
-4 o -5). Así, un individuoheterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de
Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.
El juego de alelos
presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA
recibe un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo puede ser
HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada individuo heterocigoto tendrá dos
haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen
materno).
Los genes MHC son
enormemente polimórficos,
lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes
individuos de la población. El polimorfismo es tan grande que en una población
mixta (no endogámica) no existen dos
individuos que tengan exactamente el mismo juego de genes y moléculas MHC,
excepto los gemelos
idénticos.
Las regiones
polimórficas de cada alelo se encuentran en
la zona de contacto con el péptido que
va a presentar al linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo
de molécula MHC es muy variable, ya que los residuos polimórficos del MHC
forman hendiduras específicas en las que las que sólo pueden introducirse
cierto tipo de residuo del péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso
entre el péptido y la molécula MHC. Esto implica que cada variante de molécula
MHC podrá unir específicamente sólo aquellos péptidos que encajen adecuadamente
en la hendidura de la molécula MHC, que es variable para cada alelo. De esta
manera, las moléculas de MHC tienen una especificidad amplia para la unión de péptidos,
puesto que cada molécula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de
péptidos posibles. Esta es una característica esencial de las moléculas MHC: en
un individuo concreto, bastan unas pocas moléculas diferentes para poder
presentar una vasta variedad de péptidos.
Funciones de las moléculas
MHC-I y II
Ambos tipos de
moléculas presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T, responsables de la
respuesta inmune específica para eliminar el patógeno responsable de la
producción de dichos antígenos. Sin embargo, las moléculas MHC de Clase-I y II
corresponden a dos vías diferentes de procesamiento de los antígenos, y se
asocian con dos sistemas diferentes de defensa inmunitaria:5
|
Tabla 1. Características
de las vías de procesamiento de antígenos
|
||
|
Característica
|
Vía MHC-II
|
Vía MHC-I
|
|
Composición del
complejo estable péptido-MHC
|
Cadenas polimórficas α y β, péptido unido a ambas
|
Cadena polimórfica α y microglobulina β2, péptido unido a cadena α
|
|
Tipos de células
presentadoras de antígenos (APC)
|
Células
dendríticas, fagocitos mononucleares, linfocitos B, algunas
células endoteliales, epitelio del timo
|
Casi todas las células nucleadas
|
|
Linfocitos T
capaces de responder
|
Linfocitos T cooperadores (CD4+)
|
Linfocitos T citotóxicos (CD8+)
|
|
Origen de las
proteínas antigénicas
|
Proteínas citosólicas (en su mayor parte sintetizadas por
la célula; pueden entrar también del exterior mediante fagosomas)
|
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|
Enzimas
responsables de la generación de péptidos
|
El proteasoma citosólico
|
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Sitio de carga
del péptido sobre la molécula MHC
|
Compartimento vesicular especializado
|
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|
Moléculas
implicadas en el transporte de los péptidos y carga sobre las moléculas MHC
|
Cadena invariante, DM
|
|
Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restricción MHC: sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T cell receptor) reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula MHC que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en el trasplante de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las moléculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo demaduración y selección que tiene lugar en el timo.
Las moléculas MHC
sólo pueden presentar péptidos,
lo que implica que los linfocitos T, dado que sólo pueden reconocer un antígeno
si viene asociado a una molécula MHC, sólo pueden reaccionar ante antígenos de
origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos
químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni azúcares). En cambio, la molécula CD1 de
estructura similar a las MHC-I (3 cadenas α y una β-microglobulina) presenta
antígenos no peptídicos, generalmente lípidos, a linfocitos T. Cada molécula MHC
puede presentar un único
péptido cada vez, dado que la
hendidura de la molécula sólo tiene espacio para alojar un péptido. Sin
embargo, una molécula MHC dada tiene una especificidad
amplia, porque puede presentar muchos péptidos diferentes (aunque no
todos).
Procesamiento de
péptidos asociados a moléculas MHC-I: proteínas presentes en el citosol son degradadas por
el proteasoma, y los péptidos
resultantes son internalizados por el canal TAP en el retículo
endoplásmico, donde se asocian con las moléculas recién sintetizadas
de MHC-I. Los complejos péptido-MHC-I pasan al aparato de Golgi, donde son
glucosilados, y de ahí a vesículas secretoras, que se fusionan con la membrana celular, de forma
que los complejos quedan expuestos hacia el exterior, permitiendo el contacto
con los linfocitos T circulantes.
Las moléculas MHC
adquieren el péptido que presentan en el exterior de la membrana celular
durante su propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, los péptidos
que presentan las moléculas MHC provienen de microbios que están en el interior
celular, y ésta es la razón por la cual los linfocitos T, que sólo identifican
péptidos cuando están asociados a moléculas MHC, sólo detectan microbios
asociados a células y desencadenan una respuesta inmune contra microbios
intracelulares.
Es importante
resaltar que las moléculas MHC-I adquieren péptidos que provienen de proteínas
citosólicas, mientras que las moléculas MHC-II adquieren péptidos de proteínas
contenidas en vesículas intracelulares. Por ello, las moléculas MHC-I
presentarán péptidos propios, péptidos virales (sintetizados por la propia
célula) o péptidos procedentes de microbios ingeridos en fagosomas. Las
moléculas MHC-II, por su parte, presentarán péptidos procedentes de microbios
ingeridos en vesículas (este tipo de moléculas sólo se expresan en células con
capacidad fagocítica). Las moléculas MHC sólo se expresan de forma estable en
la membrana celular si tienen un péptido cargado: la presencia del péptido
estabiliza la estructura de las moléculas MHC, las moléculas "vacías"
se degradan en el interior celular. Las moléculas MHC cargadas con un péptido
pueden permanecer en la membrana durante días, el tiempo suficiente para
asegurar que un linfocito T adecuado reconozca el complejo e inicie la
respuesta inmunitaria.
En cada individuo,
las moléculas MHC pueden presentar tanto péptidos extraños (procedentes de
patógenos) como péptidos procedentes de las proteínas propias del individuo.
Esto implica que, en un momento dado, sólo una pequeña proporción de las
moléculas MHC de una célula presentará un péptido extraño: la mayor parte de
los péptidos que presente serán propios, dado que son más abundantes. Sin
embargo, los linfocitos T son capaces de detectar un péptido presentado por
sólo el 0,1%-1% de las moléculas MHC para iniciar una respuesta inmune.
Los péptidos
propios, por otro lado, no pueden iniciar una respuesta inmune (excepto en los
casos de las enfermedades autoinmunes), porque los
linfocitos T específicos para los antígenos propios son destruidos o
inactivados en el timo. Sin embargo, la presencia de péptidos propios asociados
a las moléculas MHC es esencial para la función supervisora de los linfocitos
T: estas células están constantemente patrullando el organismo, verificando la
presencia de péptidos propios asociados a las moléculas MHC y desencadenando
una respuesta inmune en los casos raros en los que detectan un péptido extraño.
Las moléculas MHC en el rechazo de trasplantes
Las moléculas MHC
se identificaron y nombraron precisamente por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas
endogámicas. En humanos, las moléculas MHC son los antígenos de los leucocitos
(HLA). Llevó más de 20 años comprender la función fisiológica
de las moléculas MHC en la presentación de péptidos a los linfocitos T.6
Como se ha
indicado antes, cada célula humana expresa 6 alelos MHC de clase-I (un alelo
HLA-A, -B y -C de cada progenitor) y 6-8 alelos MHC de clase-2 (uno HLA-DP y
-DQ, y uno o dos de HLA-DR de cada progenitor, y algunas combinaciones de
éstos). El polimorfismo de los genes MHC es muy elevado: se estima que en la
población hay al menos 350 alelos de los genes HLA-A, 620 alelos de HLA-B, 400
alelos de DR y 90 alelos de DQ. Como estos alelos pueden heredarse y expresarse
en muchas combinaciones diferentes, cada individuo expresará probablemente
algunas moléculas que serán diferentes de las moléculas de otro individuo,
excepto en el caso de los gemelos idénticos. Todas las moléculas MHC pueden ser
dianas del rechazo de trasplantes, aunque HLA-C y HLA-DP tienen un bajo
polimorfismo, y probablemente tengan una importancia menor en los rechazos.
En el caso de un
trasplante (de órganos o de células madre), las moléculas HLA
funcionan como antígenos: pueden desencadenar una
respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El
reconocimiento de los antígenos MHC en células de otro individuo es una de las
respuestas inmunes más intensas que se conocen. La razón por la que los individuos
reaccionan contra las moléculas MHC de otro individuo se comprende bastante
bien.
Durante el proceso
de maduración de los linfocitos T, éstos son
seleccionados en función de la capacidad de su TCR de reconocer débilmente
complejos "péptido propio:MHC propio". Por ello, en principio, los
linfocitos T no deberían reaccionar frente a un complejo "péptido
extraño:MHC extraño", que es lo que aparecerá en las células trasplantadas.
Sin embargo, parece que lo que ocurre es un tipo de reacción cruzada: los
linfocitos T del individuo receptor pueden equivocarse, porque la molécula MHC
del donante es similar a la propia en la zona de unión al TCR (la zona variable
del MHC se encuentra en la zona de unión al péptido que presentan). Por esta
razón, los linfocitos del individuo receptor interpretan el complejo presente
en las células del órgano trasplantado como "péptido extraño:MHC
propio" y desencadenan una respuesta inmune contra el órgano
"invasor", porque lo perciben de la misma manera que un tejido propio
infectado o tumoral, pero con un número mucho más elevado de complejos capaces
de iniciar una respuesta. El reconocimiento de la molécula de MHC extraña como
propia por los linfocitos T se denomina aloreconocimiento.
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