Introducción
Las citoquinas (o citocinas) son un
grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones
complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células
hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas,
pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:
diferenciación
y maduración de células del sistema inmunitario;
comunicación
entre células del sistema inmunitario;
en
algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
En el pasado reciente hubo un
cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de las
primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo
que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos,
por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son
producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas
denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las
quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con
papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Propiedades
generales de las citoquinas
Las
citocinas pueden ser producidas como moléculas precursoras grandes que pueden
ser procesadas mediante la proteólisis mediada por las enzimas hacia las formas
de peso molecular más bajo. En ciertos ejemplos la forma precursora más grande
es inactiva, mientras que las otras formas precursoras pueden tener actividad
biológica. Las mitades de carbohidratos de las citocinas glicosiladas no
parecen ser necesarias para la actividad biológica, pero pueden afectar su
farmacodinamia. Las citocinas son moléculas secretadas
característicamente en varias cantidades, las cuales son rápidamente
sobrereguladas en respuesta a varios estímulos ambientales (incluyendo las
concentraciones aumentadas de otras citocinas). Estas pueden tener efectos
sobre sus células de origen (efectos autócrinos), sobre células adyacentes de
otros tipos (efectos parácrinos) ó sistemáticamente (efectos endocrinos).
•Las citoquinas son secretadas por
varias células implicadas en la respuesta inmune como respuesta a un estímulo,
y actúan sobre las células diana que expresan en su membrana receptores
específicos para una citoquina dada.
•Las acciones de las citocinas son a
menudo redundantes. Muchas funciones atribuidas originalmente a una citocina
comparten propiedades de varias citocinas diferentes. Las citocinas, como otras
hormonas polipeptídicas, inician su acción uniéndose a receptores específicos
en la superficie de la célula diana. La célula diana relevante puede ser la
misma célula que secreta la citocina (acción autócrina) una célula cercana
(acción parácrina) o, como las verdaderas hormonas, una célula distante que se
estimula a través de las citocinas secretadas a la circulación (acción
endocrina). En consecuencia solo necesitan producirse cantidades muy pequeñas
de citocinas para desencadenar efectos biológicos.
Funciones
Tienen
la capacidad de inducir o inhibir la producción o la actividad de otras
citocinas. Son moléculas con actividad: a) Pleiotrópica. Una citocina puede
actuar sobre varios tipos celulares y hacerlo demanera diferente. b)
Redundante. Distintas citocinas producen efectos similares. c) Sinérgica o
antagónica. Cuando al actuar conjuntamente se potencializan o neutralizan sus
funciones. Reclutan células para la zona del conflicto e inducen la generación
de nuevas células. Regulan la duración y magnitud de las respuestas natural y
específica. Además de modular la respuesta inmune, participan en la
embriogénesis, la hematopoyesis, la angiogénesis, la cicatrización, el
crecimiento y en la interrelación del eje neuroinmuno-endocrino, entre otras
actividades.
Receptores
de citoquinas
•Existen receptores solubles y
celulares o de membrana. Algunos pueden ser compartidos por las citocinas, como
el expresado para la IL-2 (IL-2R), cuya cadena gamma constituye una señal de
traducción común para las citocinas IL: 2, 4, 7, 9 y 15. Si este receptor se
altera, se produce una inmunodeficiencia combinada severa. La
mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la
familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros
tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio
extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC
(cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo
WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se
encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de
fosforilación.
Traducción
de señal
•Recientemente
se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que
conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta
la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables
de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede
aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1.La
citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor
(cadenas a y b), lo
que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
2.Una
serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las
colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se
activan.
3.Las
JAK se autofosforilan.
4.Las
JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.
5. Entonces proteínas de otra
familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y
activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas
de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT
unidas a las colas del receptor.7
7.
Al
quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y
en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que
han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros
de STATs).
8. Los dímeros de STAT fosforilados
emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la
transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte
5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.
Antagonistas
de citoquinas
La
actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos
tipos de antagonistas: Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a
éste. Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta. Como ejemplo
de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-
1Ra), que bloquea la unión de IL-1α o IL-1β. Desempeña un papel en la
regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se
está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que
cursan con inflamación crónica. NOTA: las dos citocinas clave en la patogénesis
de la Artritis Reumatoidea (AR) son la interleucina-1 (IL-1) y el factor de
necrosis tumoral alfa ( TNF-α) Los inhibidores de citoquinas suelen ser
versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar
anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de
la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de
unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores
IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN- γ R, TNF-α R, TNF-β R.
•IL-1 Fiebre, acidosis metabólica,
leucopenia, trombocitopenia, hemorragias, edema pulmonar IL-4 Desarrollo de
procesos alérgicos IL-6 Resorción ósea, atrofi a muscular, anemia, coagulopatía
de consumo TNF-α
Fiebre, acidosis metabólica,
leucopenia, trombocitopenia, hemorragias, edema pulmonar IFN-γ Efecto
sinérgico con endotoxinas bacterianas
Linfocitos
T
•Los
linfocitos T (algunas veces llamadas células T) son otro tipo de células
inmunológicas. Los linfocitos T no producen anticuerpos moleculares. Las
funciones especializadas de los linfocitos T son :
•1)
atacar directamente antígenos extraños como virus, hongos, tejidos
transplantados
•2)
para actuar como reguladores del Sistema Inmunológico.
•
•Los
linfocitos T se desarrollan de células madre en la médula ósea. Temprano en la
vida del feto, células inmaduras migran al timo, un órgano especializado del
Sistema Inmunológico en el pecho.
•En el
timo, los linfocitos inmaduros se desarrollan a linfocitos T maduros
("T" por el Timo). El Timo es esencial para este proceso, y los
linfocitos T no se pueden desarrollar en el feto si no tiene Timo. Linfocitos T
maduros dejan el Timo y se van a otros órganos del Sistema Inmunológico, como
el baso, nodos linfáticos, médula ósea y la sangre.
•
•Cada
linfocito T reacciona con un antígeno específico, así como cada anticuerpo
reacciona con un antígeno específico. De hecho, los linfocitos T tienen
moléculas en la superficie que son como anticuerpos que reconocen antígenos.
Maduración
de las células T
•Desarrollo del Timo
•El
estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas
ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la
tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran,
y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la
endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.
Activación
de los linfocitos T coadyudantes
•La
activación y expansión clonal de TH es
un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes
específicas (tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo
que en los últimos años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de
entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:os linfocitos
T vírgenes son células en reposo que se encuentran "aparcadas" en la
fase G0 del ciclo celular. La
activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno
complejo.
•La activación se inicia cuando el
linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno
peptídico (exógeno) -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el
surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en
la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como
el correceptor CD4.
• Esta
interacción inicial "dispara" una compleja cascada de acontecimientos
bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que
culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se
cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
• La
secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos TH hace que éstos
salgan de la fase G0 y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la
proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de
células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria.
• Pero
para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si tales
señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la
interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de
respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia
inmunológica hacia el estímulo antigénico.
Mecanismo
de acción de los linfocitos T.
•Los
linfocitos TCD8 o citotóxicos (LCT) son activados por células que han sido
infectadas por virus. Como consecuencia de la infección, la célula activadora
presenta en su membrana el Complejo Principal (Mayor) de Histocompatibilidad
(MHC) de
clase I unido a un péptido (10
aminoácidos), perteneciente al antígeno. La activación de este linfocito
provoca la formación y proliferación de células de memoria y células activas.
Las células T citotóxicas activas llevan a la destrucción de la célula diana
mediante adhesión estrecha, con polarización de la célula T y liberación de
sustancias almacenadas en gránulos preformados. Estos gránulos contienen
proteínas, como la perforina, que genera poros que permiten el paso de agua y
electrolitos, induciendo lisis osmótica. También en éstos se encuentran las
enzimas granzimas, que ingresan a la célula a través de los poros formados en
la membrana; tiene la capacidad de inducir la muerte celular mediante la
fragmentación del ADN de la célula blanco, probablemente induciendo el
mecanismo de apoptosis.
Mecanismo
de actuación de linfocitos TCD4
•Linfocitos
TH2 o
Cooperadores: Los
linfocitos TH2 o
cooperativos son
activados por las Células Presentadoras de Antígenos (CPA), que, en este caso,
son linfocitos B. El linfocito B capta un antígeno, lo fagocita y degrada.
Posteriormente, se presenta un péptido (13 aminoácidos) perteneciente al
antígeno degradado, unido al Complejo Principal de Histocompatibilidad
(MHC) de
clase II en la
membrana del linfocito B. El CHM clase II unido al péptido interacciona con un
linfocito TH2 naïve,
activándolo. El linfocito TH2 activado
produce linfocinas, que actúan sobre los linfocitos B, estimulando su
transformación en células de memoria o células plasmáticas.
•Linfocitos
TH1 o
inflamatorios: Los linfocitos TH1 o
inflamatorios son activados por las Células Presentadoras de Antígenos (CPA),
que presentan el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MCH) de
clase II (péptidos en su membrana). Sólo son activados los linfocitos TH1 naïve o
vírgenes, que tienen el receptor T, complementario al antígeno presentado por
las CPA. Estos linfocitos activados se dividen y originan células de memoria y
células efectoras armadas, que producen citocinas, provocando la proliferación
de los linfocitos TH1, la actividad fagocítica de los macrófagos
y, sobre todo, la actividad citotóxica de
los linfocitos TCD8.
•El TCR tiene colas citoplásmicas
cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez
que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la
célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y
varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se realiza
por medio de una serie de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas. Antes de pasar
a ver las rutas bioquímicas de transducción de señal, haremos una breve
descripción de algunas de estas enzimas implicadas.
Linfocitos
T de memoria
•Los T de memoria surgen como
subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T
efectores durante una respuesta primaria.
• Permanecen
en reposo (fase G0) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una
subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación
"hermana" de células T efectoras.
• Están
preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a
encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a
que poseen menores requerimientos para ser activadas.
• En
general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores
correspondientes. De hecho,los
linfocitos T de memoria y los T efectores son difíciles de distinguir
entre sí, salvo que los primeros están en fase G0 y tardan más tiempo en en
responder que los T armados.
• Al
igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa,
pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su
patrón de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a
las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al
tejido terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino,
superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar
al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas durante la
respuesta primaria. Esto es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un
patógeno entró por determinado sitio, es probable que una segunda entrada de
ese agente tenga lugar en el mismo tipo de tejido.
Linfocitos
T Efectores
•Unas 48 horas después de su
activación, la célula T se convierte en un blasto (aumenta su tamaño) y
comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7
días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra subpoblación
de T de memoria. Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales
diferentes:
• TC:
son las T matadoras (citotóxicas), que suelen ser fenotípicamente CD8+.
• TH1:
son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a
macrófagos. Suelen ser fenotípicamente CD4+.
• TH2:
denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especializadas
en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la activación de células B
y T. Suelen ser CD4+.
•Presentador Por •Germitha milius 2 11 0057
•Cherlandine Pierre 2 11 2836
•Sony Almazor 1 12 1857
•Gabriel Joseph 1 10 1974
•Presentado A
•Dra. Mirtha Villa Navia
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