Temas del segundo parcial

Rosanna Gil Alejo 112-0701 

                                TOLERANCIA INMUNOLOGICA

La tolerancia inmunológica se define como la incapacidad de producir una respuesta específica frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno.

Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, diferenciándolos de los que producen la respuesta inmune (inmunógenos). La tolerancia se desarrolla de modo natural. Cuando el sistema de autotolerancia falla, (incapacidad para responder ante las propias células) se produce la aparición de las enfermedades autoinmunes.

La tolerancia inmunológica no es innata, es adquirida. Se induce en las siguientes condiciones:

•             En época fetal y primeros días de vida.

•             Mediante administración de antígenos muy inmunógenos en grandes cantidades o por medio del tratamiento inmunosupresor.

•             Por fallo del sistema de presentación del antígeno por parte de las células del SFM a los linfocitos T CD4, por la neutralización o ausencia del ligando CD28, por fallo de la segunda señal, o por anomalías de la interacción de CD4 y las moléculas de clase II del CMH.

•             Por supresión periférica clonal de linfocitos T CD4. Los linfocitos B se vuelven arreactivos cuando se ponen en contacto con el antígeno en una fase de inmadurez de los receptores.

•             Por eliminación de los receptores o las células capaces de reaccionar con los antígenos propios, en los procesos de maduración de los linfocitos T en el timo o de los linfocitos B en la médula ósea.

Tolerancia central:

Se refiere a la eliminación de los clones de linfocitos T y B durante su maduración en los órganos linfoides centrales; el timo para las células T y la médula ósea para las células B.

El proceso de eliminación se denomina deleción clonal. Las células mueren por apoptosis (muerte celular programada).

En el timo tienen lugar dos procesos aparentemente contradictorios: la selección positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz de reconocer las moléculas propias del MHC y la selección negativa que consiste en la eliminación de las células T autorreactivas .La muerte de los timocitos en todas estas circunstancias se consigue por apoptosis.

El mecanismo  predominante en la adquisición de tolerancia a nivel central  ‑aunque no el único‑ es la deleción clonal. Las evidencias que apoyan este hecho, son: 

1.    La gran proporción de timocitos que mueren en el timo sin pasar a la periferia.

2.    La aparición de enfermedades autoinmunes en animales timectomizados.

3. La demostración de muerte intratímica de aquellos timocitos que reconocen determinados autoantígenos. Esto pudo demostrarse en ratones transgénicos que expresan de forma predominante TCR autorreactivos, los timocitos  portadores de estos TCR  no pasan a la periférica sino que mueren en el timo. Efectivamente, cuando se inyectan linfocitos de ratones machos (expresan los antígenos H-Y) a hembras (no expresan los antígenos H-Y), estas últimas generan células T con actividad anti H-Y. Esto se debe a que en las hembras al no poseer el antigeno H-Y no se realiza la delección correspondiente de los timocitos que reconocen éste antigeno en el timo. Por otra parte, utilizando animales transgénicos, para el TCR anti H-Y en animales machos, no se expresan células T con el receptor TCR anti H-Y porque al expresarse el antígeno H-Y en el timo, se deleccionan los timocitos que reconcen el antígeno H-Y. Por el contrario en las hembras transgenicas, se observa que estas expresan  células T con el TCR anti H-Y porque no se deleccionan en el timo al no expresar este animal los antígenos H-Y.

4.   La implantación temprana en el timo de células que expresan aloantígenos (antígenos propios de un individuo pero distintos de la misma especie) determina la tolerancia hacia dichos aloantígenos.  

En el timo se produce también tolerancia mediante otros mecanismos como la  generación de células reguladoras y el establecimiento de anergia clonal, si bien este último mecanismo, es más importante a nivel periférico.  

Tolerancia periférica:

Es el conjunto de mecanismos que silencian a las células B y T que se escapan al control de la tolerancia central. Estos mecanismos operan en los tejidos periféricos.

Deleción clonal: es la inducción de la muerte celular por apoptosis. - Es uno de los mecanismos que impiden la activación incontrolada de las células T activadas por antígeno. - El receptor Fas y su ligando (Fas L) se coexpresan en estas células. - La interacción ligando-receptor entre dos de estas células activa la apoptosis (muerte celular programada).

Anergia clonal: Es la inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Es inducida por el encuentro con antígenos en ciertas condiciones. La activación normal de las células T requiere dos señales:

               - Reconocimiento del antígeno peptídico asociado al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (que está en la superficie de las células presentadoras de antígeno; CPA).

               - Reconocimiento de moléculas coestimuladoras como B7 (que también son presentadas por las CPA) mediante el receptor CD28 de las células T.

Si el antígeno es presentado por células que no expresan coestimuladores se genera una señal negativa y el linfocito T se convierte en una célula anérgica.

Supresión periférica por células T- Las células T supresoras tienen la capacidad de regular negativamente las respuestas inmunitarias por procesos moleculares poco caracterizados.

Autotolerancia:

La autotolerancia es un caso particular de la tolerancia. Impide que el organismo desencadene respuestas inmunitarias contra sus propios tejidos. En principio dicho ataque sería posible, ya que el sistema inmunitario genera de forma aleatoria una enorme cantidad de receptores específicos de antígeno, alguno de los cuales pueden presentar reactividad frente a antígenos propios. Las células portadoras de receptores para antígenos propios deben ser eliminadas. Han sido postulados varios mecanismos para explicar el estado de tolerancia.

La alteración de uno o más de los mecanismos de autotolerancia puede desatar un ataque inmunológico sobre los tejidos que conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.

                             Los linfocitos B 

Los linfocitos B o células B son un tipo de linfocito y un componente esencial de larespuesta inmune humoral. Los linfocitos B son un componente esencial delsistema inmunitario adaptativo. Las funciones principales de los linfocitos B son:

§  Fabricar anticuerpos contra antígenos

§  Funcionar como células presentadoras de antígeno (APC)

§  Eventualmente transformarse en células de memoria B después de ser activados por la interacción con un antígeno. ¹

Los linfocitos B tienen dos procesos de maduración y diferenciación. El primero se produce en la médula ósea, que no está expuesta a los antígenos. El segundo proceso de maduración se produce en el ganglio linfático. En esta segunda etapa la célula B se diferencia en otros tipos de células: células plasmáticas y células B de memoria.

Desarrollo y diferenciación

Maduración independiente del antígeno

Es la fase que se produce en la médula ósea. Aquí se producen todas las células sanguíneas del cuerpo.

Maduración dependiente del antígeno

Se produce en el ganglio linfático. Se produce después de la activación de células B mediante la unión de antígenos y co-estimulación. Estas señales promueven la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas y células B de memoria.

§  Las células plasmáticas secretan anticuerpos que son responsables de la neutralización de antígenos mediante la unión a ellos, de modo que se conviertan en objetivos más fáciles para los fagocitos. Las células plasmáticas mueren a los pocos días. Los anticuerpos permanecen en el sistema durante un poco más de tiempo.

§  Las células B de memoria se forman específicamente contra antígenos encontrados durante la respuesta inmune primaria; ya que pueden vivir mucho tiempo. Las células de memoria permanecen en el cuerpo durante mucho más tiempo que las células plasmáticas y anticuerpos, a menudo años.

Función de los linfocitos B en el sistema inmune

La primera vez que se encuentra un antígeno, la respuesta inmune primaria, la reacción es lenta. Después de haber sido estimuladas por las células T auxiliares, las células B comienzan a replicarse y se convierten en células plasmáticas o células B de memoria. Las células plasmáticas producen anticuerpos para luchar contra el antígeno, pero el antígeno también tiene tiempo para multiplicarse. El efecto del antígeno en las células del cuerpo es lo que causa los síntomas de la enfermedad. Inicialmente, puede tomar días o incluso semanas de suficientes anticuerpos para ser producidos para derrotar el material invasor.

Si el antígeno infecta de nuevo el cuerpo, las células de memoria responden casi inmediatamente. Comienzan a multiplicarse de forma inmediata y se convierten en células plasmáticas. Esto hace que los anticuerpos se produzcan prácticamente de forma instantánea. En estas infecciones posteriores, la respuesta es tan rápida que los síntomas se pueden prevenir. Esto se conoce como la respuesta inmune secundaria y es lo que da inmunidad a una enfermedad.

Después de la respuesta primaria, un pequeño número de células B se desarrollan en células B de memoria, que expresan inmunoglobulinas de superficie de alta afinidad (principalmente IgG), sobreviven durante un período de tiempo más largo, y permitir una rápida respuesta secundaria.

Complejo mayor de histocompatibilidad

Molécula de MHC-I

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC,  o complejo principal de histocompatibilidad (CPH), es una familia de genes hallados en todos los vertebrados y ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos, cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T y en la diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario.

En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos), porque estas proteínas se descubrieron como antígenos en los leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos. Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunológica del organismo frente a los patógenos, y por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante de órganos y de células madre.

La región del brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del MHC, posee la información de:

·         ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T: se agrupan en los genes de clase II (que codifican las proteínas MHC-II) y los genes de clase I (que codifican las proteínas MHC-I)

·         citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunológica, pero que no tienen nada que ver con los genes del MHC; estos genes se agrupan en la clase III.

Ambos tipos de moléculas participan en la respuesta inmunitaria, que permite la identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras), para eliminar estas últimas mediante diferentes mecanismos.

Localización genómica

El análisis comparativo de la organización de la región MHC entre especies muy alejadas ha revelado la presencia de reorganizaciones dentro de la región específicas de cada línea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes. La estructura de la región MHC se conoce al menos en siete especies de mamíferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco peces teleósteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organización de la región MHC entre los mamíferos euterios y los no mamíferos. En euterios, la región está ordenada a lo largo del cromosoma en las regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En los no mamíferos, la región MHC generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II son adyacentes, a excepción de los teleósteos, donde las dos regiones no están ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo, que contiene sólo 19 genes en 92 kb.¹

En humanos, los 3,6 Mbp (3.600.000 pares de bases) de la región MHC del cromosoma 6 contiene 140 genes flanqueados por los marcadores genéticos MOG y COL11A2.² La región MHC es la región más densa en genes y más polimórfica del genoma de los mamíferos, crítica para la inmunidad y para el éxito reproductivo.

La región MHC está dividida en 3 subgrupos de genes:

MHC Clase-I

En euterios, la región Clase-I contiene un conjunto de genes metópicos cuya presencia y orden está conservada entre especies. Estas moléculas se expresan en todas las células humanas, excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células de los embriones pre-implantación y el sincitio trofoblasto (tejido embrionario, no presente en la vida extrauterina: más detalles...).³ Algunas células, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles bajos de moléculas MHC-I (menos de 10³ por célula: ver datos).⁴

Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3. Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están unidas a la membrana de la célula mediante una región transmembrana. La cadena α está siempre asociada a una molécula demicroglobulina β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma 15.

La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la presentación de péptidosantigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotóxico se hace en la cadena α3. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y α2, se presentan péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos, razón por la cual la presentación del péptido antigénico debe pasar por un proceso de fragmentación dentro de la propia célula que lo expresa.

En humanos, existen muchos isotipos (genes diferentes) de las moléculas de Clase-I, que pueden agruparse en:

·         "clásicas", cuya función consiste en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8: dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C.

·         "no clásicas" (también llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas: no presentan antígenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores inhibidores de las células NK; dentro de este grupo se encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las proteínas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evita que el feto sea rechazado como un trasplante [1].

MHC Clase-II

Estos genes codifican glicoproteínas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso el complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.⁵

Estas moléculas se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde presentan péptidos antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el reconcimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se presentan péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos.

Las moléculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en:

·         "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;

·         "no clásicas", accesorias, con funciones intracelulares (no están expuestas en la membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas); normalmente, cargan los péptidos antigénicos sobre las moléculas MHC-II clásicas; en este grupo se incluyen HLA-DM y HLA-DO.

Además de las moléculas MHC-II, en la región Clase-II se encuentran genes que codifican moléculas procesadoras de antígenos, como TAP (por transporter associated with antigen processing) y Tapasin.

MHC Clase-III

Esta clase contiene genes que codifican varias proteínas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y moléculas relacionadas con la inflamación (citoquinas como TNF-α, LTA, LTB) oproteínas de choque térmico (hsp).

La Clase-III tiene una función completamente diferente que las clases- I y II, pero se sitúa entre los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.

 

 

 Polimorfismo de los genes MHC-I y II

Expresión codominante de los genes HLA / MHC.

Los genes MHC se expresan de forma codominante. Esto quiere decir que los alelos (variantes) heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente:

·         Como existen tres genes Clase-I, denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y cada persona hereda un juego de cada progenitor, cualquier célula de un individuo podrá expresar 6 tipos diferentes de moléculas MHC-I.

·         En el locus de Clase-II, cada individuo hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPA2, que codifican las cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ (DQA1 y DQA2, para las cadenas α y β), un gen HLA-DRα (DRA1) y uno o dos genes HLA-DRβ (DRB1 y DRB3, -4 o -5). Así, un individuoheterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.

El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA recibe un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen materno).

Los genes MHC son enormemente polimórficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de la población. El polimorfismo es tan grande que en una población mixta (no endogámica) no existen dos individuos que tengan exactamente el mismo juego de genes y moléculas MHC, excepto los gemelos idénticos.

Las regiones polimórficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el péptido que va a presentar al linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo de molécula MHC es muy variable, ya que los residuos polimórficos del MHC forman hendiduras específicas en las que las que sólo pueden introducirse cierto tipo de residuo del péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso entre el péptido y la molécula MHC. Esto implica que cada variante de molécula MHC podrá unir específicamente sólo aquellos péptidos que encajen adecuadamente en la hendidura de la molécula MHC, que es variable para cada alelo. De esta manera, las moléculas de MHC tienen una especificidad amplia para la unión de péptidos, puesto que cada molécula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de péptidos posibles. Esta es una característica esencial de las moléculas MHC: en un individuo concreto, bastan unas pocas moléculas diferentes para poder presentar una vasta variedad de péptidos.

Funciones de las moléculas MHC-I y II

Ambos tipos de moléculas presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune específica para eliminar el patógeno responsable de la producción de dichos antígenos. Sin embargo, las moléculas MHC de Clase-I y II corresponden a dos vías diferentes de procesamiento de los antígenos, y se asocian con dos sistemas diferentes de defensa inmunitaria:⁵

Tabla 1. Características de las vías de procesamiento de antígenos
Característica	Vía MHC-II	Vía MHC-I
Composición del complejo estable péptido-MHC	Cadenas polimórficas α y β, péptido unido a ambas	Cadena polimórfica α y microglobulina β2, péptido unido a cadena α
Tipos de células presentadoras de antígenos (APC)	Células dendríticas, fagocitos mononucleares, linfocitos B, algunas células endoteliales, epitelio del timo	Casi todas las células nucleadas
Linfocitos T capaces de responder	Linfocitos T cooperadores (CD4+)	Linfocitos T citotóxicos (CD8+)
Origen de las proteínas antigénicas	Proteínas presentes en endosomas olisosomas (en su mayoría internalizadas del medio extracelular)	Proteínas citosólicas (en su mayor parte sintetizadas por la célula; pueden entrar también del exterior mediante fagosomas)
Enzimas responsables de la generación de péptidos	Proteasas de los endosomas y lisosomas (como la catepsina)	El proteasoma citosólico
Sitio de carga del péptido sobre la molécula MHC	Compartimento vesicular especializado	Retículo endoplásmico
Moléculas implicadas en el transporte de los péptidos y carga sobre las moléculas MHC	Cadena invariante, DM	TAP (transporter associated with antigen processing)

Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restricción MHC: sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T cell receptor) reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula MHC que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en el trasplante de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las moléculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo demaduración y selección que tiene lugar en el timo.

Las moléculas MHC sólo pueden presentar péptidos, lo que implica que los linfocitos T, dado que sólo pueden reconocer un antígeno si viene asociado a una molécula MHC, sólo pueden reaccionar ante antígenos de origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni azúcares). En cambio, la molécula CD1 de estructura similar a las MHC-I (3 cadenas α y una β-microglobulina) presenta antígenos no peptídicos, generalmente lípidos, a linfocitos T. Cada molécula MHC puede presentar un único péptido cada vez, dado que la hendidura de la molécula sólo tiene espacio para alojar un péptido. Sin embargo, una molécula MHC dada tiene una especificidad amplia, porque puede presentar muchos péptidos diferentes (aunque no todos).

Procesamiento de péptidos asociados a moléculas MHC-I: proteínas presentes en el citosol son degradadas por el proteasoma, y los péptidos resultantes son internalizados por el canal TAP en el retículo endoplásmico, donde se asocian con las moléculas recién sintetizadas de MHC-I. Los complejos péptido-MHC-I pasan al aparato de Golgi, donde son glucosilados, y de ahí a vesículas secretoras, que se fusionan con la membrana celular, de forma que los complejos quedan expuestos hacia el exterior, permitiendo el contacto con los linfocitos T circulantes.

Las moléculas MHC adquieren el péptido que presentan en el exterior de la membrana celular durante su propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, los péptidos que presentan las moléculas MHC provienen de microbios que están en el interior celular, y ésta es la razón por la cual los linfocitos T, que sólo identifican péptidos cuando están asociados a moléculas MHC, sólo detectan microbios asociados a células y desencadenan una respuesta inmune contra microbios intracelulares.

Es importante resaltar que las moléculas MHC-I adquieren péptidos que provienen de proteínas citosólicas, mientras que las moléculas MHC-II adquieren péptidos de proteínas contenidas en vesículas intracelulares. Por ello, las moléculas MHC-I presentarán péptidos propios, péptidos virales (sintetizados por la propia célula) o péptidos procedentes de microbios ingeridos en fagosomas. Las moléculas MHC-II, por su parte, presentarán péptidos procedentes de microbios ingeridos en vesículas (este tipo de moléculas sólo se expresan en células con capacidad fagocítica). Las moléculas MHC sólo se expresan de forma estable en la membrana celular si tienen un péptido cargado: la presencia del péptido estabiliza la estructura de las moléculas MHC, las moléculas "vacías" se degradan en el interior celular. Las moléculas MHC cargadas con un péptido pueden permanecer en la membrana durante días, el tiempo suficiente para asegurar que un linfocito T adecuado reconozca el complejo e inicie la respuesta inmunitaria.

En cada individuo, las moléculas MHC pueden presentar tanto péptidos extraños (procedentes de patógenos) como péptidos procedentes de las proteínas propias del individuo. Esto implica que, en un momento dado, sólo una pequeña proporción de las moléculas MHC de una célula presentará un péptido extraño: la mayor parte de los péptidos que presente serán propios, dado que son más abundantes. Sin embargo, los linfocitos T son capaces de detectar un péptido presentado por sólo el 0,1%-1% de las moléculas MHC para iniciar una respuesta inmune.

Los péptidos propios, por otro lado, no pueden iniciar una respuesta inmune (excepto en los casos de las enfermedades autoinmunes), porque los linfocitos T específicos para los antígenos propios son destruidos o inactivados en el timo. Sin embargo, la presencia de péptidos propios asociados a las moléculas MHC es esencial para la función supervisora de los linfocitos T: estas células están constantemente patrullando el organismo, verificando la presencia de péptidos propios asociados a las moléculas MHC y desencadenando una respuesta inmune en los casos raros en los que detectan un péptido extraño.

 

 Las moléculas MHC en el rechazo de trasplantes

Las moléculas MHC se identificaron y nombraron precisamente por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas endogámicas. En humanos, las moléculas MHC son los antígenos de los leucocitos (HLA). Llevó más de 20 años comprender la función fisiológica de las moléculas MHC en la presentación de péptidos a los linfocitos T.⁶

Como se ha indicado antes, cada célula humana expresa 6 alelos MHC de clase-I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada progenitor) y 6-8 alelos MHC de clase-2 (uno HLA-DP y -DQ, y uno o dos de HLA-DR de cada progenitor, y algunas combinaciones de éstos). El polimorfismo de los genes MHC es muy elevado: se estima que en la población hay al menos 350 alelos de los genes HLA-A, 620 alelos de HLA-B, 400 alelos de DR y 90 alelos de DQ. Como estos alelos pueden heredarse y expresarse en muchas combinaciones diferentes, cada individuo expresará probablemente algunas moléculas que serán diferentes de las moléculas de otro individuo, excepto en el caso de los gemelos idénticos. Todas las moléculas MHC pueden ser dianas del rechazo de trasplantes, aunque HLA-C y HLA-DP tienen un bajo polimorfismo, y probablemente tengan una importancia menor en los rechazos.

En el caso de un trasplante (de órganos o de células madre), las moléculas HLA funcionan como antígenos: pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El reconocimiento de los antígenos MHC en células de otro individuo es una de las respuestas inmunes más intensas que se conocen. La razón por la que los individuos reaccionan contra las moléculas MHC de otro individuo se comprende bastante bien.

Durante el proceso de maduración de los linfocitos T, éstos son seleccionados en función de la capacidad de su TCR de reconocer débilmente complejos "péptido propio:MHC propio". Por ello, en principio, los linfocitos T no deberían reaccionar frente a un complejo "péptido extraño:MHC extraño", que es lo que aparecerá en las células trasplantadas. Sin embargo, parece que lo que ocurre es un tipo de reacción cruzada: los linfocitos T del individuo receptor pueden equivocarse, porque la molécula MHC del donante es similar a la propia en la zona de unión al TCR (la zona variable del MHC se encuentra en la zona de unión al péptido que presentan). Por esta razón, los linfocitos del individuo receptor interpretan el complejo presente en las células del órgano trasplantado como "péptido extraño:MHC propio" y desencadenan una respuesta inmune contra el órgano "invasor", porque lo perciben de la misma manera que un tejido propio infectado o tumoral, pero con un número mucho más elevado de complejos capaces de iniciar una respuesta. El reconocimiento de la molécula de MHC extraña como propia por los linfocitos T se denomina aloreconocimiento.